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中-非中心肯尼亚籍博士研究生参与研发具有止痒和镇痛功能的候选药物
作者:吕秋敏   来源:   发布日期:2021-05-08
         瘙痒是最为常见的皮肤疾病,几乎所有人都遭受过瘙痒的困扰。瘙痒患者的反复抓挠会导致痒因子的释放和皮肤损伤的加剧,严重地影响患者的心理健康和生活质量。瘙痒的病因极其复杂,如血液系统恶性肿瘤,肾功能衰竭,内分泌和代谢改变等内部因素;以及湿度和化学刺激等环境因素均能诱发瘙痒。鉴于瘙痒的病因非常复杂,开发安全有效的治疗药物极其困难。

       近日,中国科学院中-非联合研究中心核心参建单位中国科学院昆明动物研究所赖仞课题组筛选到一个具有止痒和镇痛活性的先导化合物,该化合物选择性靶向TRPV3通道发挥其止痒和镇痛活性。该研究成果以“A plant-derived TRPV3 inhibitor suppresses pain and itch”为题发表在药理学权威期刊British Journal of Pharmacology (2021,178(7) : 1669-1683),并已申请发明专利保护。肯尼亚籍学生Peter Muiruri Kamau为论文共同第一作者。

       TRPV3通道是钙离子通透的非选择性阳离子通道,主要分布于皮肤角质化细胞。遗传学和药理学研究表明TRPV3通道与皮肤的多种生理和病理功能密切相关,是介导瘙痒的重要靶点。采用Flexstation和钙荧光成像技术对功能化合物进行活性跟踪,全细胞膜片钳对瘙痒相关靶点进行功能筛选,以及小鼠瘙痒和镇痛模型进行止痒镇痛活性评价,发现了具有高选择性和高活性的TRPV3通道抑制剂citrusinine-II。该化合物通过与TRPV3通道跨膜螺旋上的Y564形成π-π键,抑制TRPV3通道的激活。动物实验发现citrusinine-II能够有效地缓解AEW诱导的小鼠慢性瘙痒和组胺诱导的小鼠急性瘙痒,同时citrusinine-II对于多种小鼠疼痛模型具有显著的镇痛活性。该研究发现了化学结构和止痒镇痛机理明确、安全性高的先导分子,为奥姆斯特德综合征和遗传性掌跖角皮病等顽固性瘙痒和疼痛疾病的治疗提供了新思路。

        论文链接:https://doi.org/10.1111/bph.15390




Kenyan PhD student from SAJOREC participated in the development of drug candidates with anti-pruritic function

 

Itching, also known as pruritus, is the most frequent skin disease. It has a significant impact on people's mental health and social life. Repeated scratching by patients who suffer from itching will lead to the release of itching factors and to the aggravation of skin lesions, thereby seriously affecting the patients' mental health and quality of life. The etiology of pruritus is extremely complex, involving hematologic malignancy, renal failure, endocrine and metabolic changes, and other internal factors, as well as environmental factors such as constantly changing humidity and occasional chemical stimulation. Given the complexity of the causes of itching, developing safe and effective drugs to treat it is extremely difficult.

 

Recently, a selective TRPV3 antagonist has been identified by Ren Lai’s research group from Sino-Africa Joint Research Center, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences. The research results were published in the British Journal of Pharmacology under the title 'A plant-derived TRPV3 inhibit or suppressing pain and itch'. (2021, 178(7):1669-1683), and has been applied for invention patent protection. Peter Muiruri Kamau, a PhD student from Kenya, is co-first author of the paper.

 

The transient receptor potential vanilloid 3 (TRPV3) channel is a promising target for treating pruritus. FlexStation and calcium fluorescence imaging were conducted to track the functional compounds. Whole-cell patch clamp was used torecord itch-related ion channel currents. Homologous recombination and site-directed mutagenesis were employed to construct TRPV3 channel chimeras and point mutations in order to explore the pharmacological mechanism. Mouse models were used for in vivo anti-pruritus assays. An acridone alkaloid (citrusinine-II) was purified and characterized from Atalantia monophylla. Citrusinine-II directly interacts with Y564 within the S4 helix of TRPV3 to selectively inhibit the channel with a half maximal inhibitory concentration (IC50) of 12.43 μM. Citrusinine-II showed potential efficacy to alleviate both chronic and acute itch. Intradermal administration of citrusinine-II (143ng/skin site) almost inhibited itching completely. It also showed significant analgesic effects. Little side effects of the compound have been observed. By acting as a selective and potent inhibitor of TRPV3 channel, citrusinine-II showed valuable therapeutic effects in pruritus animal models and is a promising candidate drug and/or lead molecule for the development of anti-pruritus drugs.



Un doctorant kenyan de SAJOREC a participé au développement de candidats médicaments ayant des fonctions antiprurigineuses et analgésiques


Les démangeaisons, également appelées prurit, sont la maladie cutanée la plus fréquente. Cela a un impact significatif sur la santé mentale et la vie sociale des gens. Les grattages répétés par les patients qui souffrent de démangeaisons conduiront à la libération de facteurs de démangeaisons et à l'aggravation des lésions cutanées, affectant ainsi gravement la santé mentale et la qualité de vie des patients. L'étiologie du prurit est extrêmement complexe, impliquant une malignité hématologique, une insuffisance rénale, des changements endocriniens et métaboliques et d'autres facteurs internes, ainsi que des facteurs environnementaux tels qu'une humidité en constante évolution et une stimulation chimique occasionnelle. Compte tenu de la complexité des causes des démangeaisons, il est extrêmement difficile de développer des médicaments sûrs et efficaces pour les traiter.

 

Récemment, un antagoniste sélectif de TRPV3 a été identifié par le groupe de recherche de Ren Lai du Centre Commun de Recherche Sino-Africain, Institut de Zoologie de Kunming, Académie Chinoise des Sciences. Les résultats de la recherche ont été publiés dans le British Journal of Pharmacology sous le titre «Un TRPV3 d'origine végétale inhibe ou supprime la douleur et les démangeaisons». (2021, 178 (7): 1669-1683) et a fait l'objet d'une demande de protection par brevet d'invention. Peter Muiruri Kamau, un étudiant en doctorat du Kenya, est co-auteur principal de l'article.

 

Le canal du potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 3 (TRPV3) est une cible prometteuse pour le traitement du prurit. L'imagerie par fluorescence FlexStation et calcium a été réalisée pour suivre les composés fonctionnels. Un patch clamp à cellules entières a été utilisé pour enregistrer les courants des canaux ioniques liés aux démangeaisons. La recombinaison homologue et la mutagenèse dirigée ont été utilisées pour construire des chimères de canal TRPV3 et des mutations ponctuelles afin d'explorer le mécanisme pharmacologique. Des modèles de souris ont été utilisés pour des tests anti-prurit in vivo. Un alcaloïde acridone (citrusinine-II) a été purifié et caractérisé à partir d'Atalantia monophylla. La citrusinine-II interagit directement avec Y564 dans l'hélice S4 de TRPV3 pour inhiber sélectivement le canal avec une concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) de 12,43 μM. Citrusinine-II a montré une efficacité potentielle pour soulager les démangeaisons chroniques et aiguës. L'administration intradermique de citrusinine-II (143 ng / site cutané) a presque complètement inhibé les démangeaisons. Il a également montré des effets analgésiques significatifs. Peu d'effets secondaires du composé ont été observés. En agissant comme un inhibiteur sélectif et puissant du canal TRPV3, la citrusinine-II a montré des effets thérapeutiques précieux dans des modèles animaux de prurit et est un médicament candidat prometteur et / ou une molécule principal pour le développement de médicaments anti-prurit.

 

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